515 - 편집 역사

21che1: /* 콜레스테롤의 역할과 구조 */

2021-12-17T11:26:44Z

‎콜레스테롤의 역할과 구조

21che1: /* 콜레스테롤의 역할과 구조 */

2021-12-17T11:25:47Z

‎콜레스테롤의 역할과 구조

21che1: /* 완료작품의 평가 */

2021-12-17T08:55:27Z

‎완료작품의 평가

21che1: /* 완료 작품의 소개 */

2021-12-17T08:54:52Z

‎완료 작품의 소개

21che1: /* 완료 작품의 소개 */

2021-12-17T08:53:14Z

‎완료 작품의 소개

21che1: /* 완료 작품의 소개 */

2021-12-17T08:52:06Z

‎완료 작품의 소개

21che1: /* Combinatorial chemistry를 이용한 지질의 합성 */

2021-12-17T08:47:14Z

‎Combinatorial chemistry를 이용한 지질의 합성

21che1: /* Combinatorial chemistry를 이용한 지질의 합성 */

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‎Combinatorial chemistry를 이용한 지질의 합성

21che1: /* PEGs */

2021-12-17T08:46:14Z

‎PEGs

21che1: /* Combinatorial chemistry를 이용한 지질의 합성 */

2021-12-17T08:45:24Z

‎Combinatorial chemistry를 이용한 지질의 합성

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 콜레스테롤을 피토스테롤(β-sitosterol(=Sito), fucosterol (Fuco), campesterol (Camp), stigmastanol (Stig))으로 치환함으로써 LNP의 새로운 구조 및 궁극적으로 LNP 사이즈, mRNA캡슐화, 내부화 및 핵산 전달에 영향을 미치는 영향에 대해 알아보았다.
 피테스테롤이란 식물에 존재하는 콜레스테롤과 유사한 형태로 탄소 곁사슬 또는 이중 결합의 유무만 다르며 식물성 스테롤 및 스테놀을 포함한다. 스테놀이란 스테롤 고리 구조에 이중결합이 없는 포화 스테롤을 이른다.
 [[파일:im04.jpg]]
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 피토스테롤 결합을 통해 mRNA 전달 효율이 콜레스테롤에 비해 향상되는 결과를 확인할 수 있었다. 피토스테롤에서 C-24 알킬 스테롤은 막을 구성하면서 식물 세포의 움직임에 기여하는 유동성을 조절하는 부분에 속한다. 피토스테롤은 콜레스테롤과 비교할 때 C-24에 적어도 한 개 이상의 지방족 탄소 사슬을 가져 지질 패킹을 방해함으로써 막의 유동성을 높인다.
 Sito, Stig, Camp, Fuco를 살펴보면 Sito, Stig, Camp는 모두 탄소 1개 또는 2개의 포화 지방족 꼬리를 추가한 형태이고 Fuco는 2개의 탄소를 더하고 이중결합이 있는 구조이다. 또한 Stig의 경우 다른 유사체들과 달리 전체가 포화 형태인 스테놀 중심을 갖는다. 선행 연구에서 콜레스테놀은 콜레스테롤과 비교할 때 융합할 때 더 낮은 엔탈피를 갖는다고 하였다. 또한 피토스테롤의 C-24 알킬기에서 유래한 결정 결함(crystal defects)이 알킬기 사이드 체인의 길이에 비례한다는 연구가 있다. 이에 길이 측면에서 cholesterol <campesterol <β-sitosterol 이고 Stig는 베타 시테롤과 비교할 때 고리 B 부분에서 이중결합이 없는 차이가 있어 body 부분에 있어 더 큰 유동성을 갖는다. 또한 Fucosterol의 경우 꼬리의 에틸그룹으로 인한 불포화로 훨씬 감소된 유동성을 갖는다. 결국 스테롤 중심과 c-24 알킬기 꼬리의 추가가 전달 효율을 증가한다는 것을 알 수 있다. 그 중 β-sitosterol의 경우에 가장 향상된 전달 효율을 보였다.
 [[파일:im05.jpg]]
 =====Morphology (Cryo – TEM)=====
 Phytestrol의 Cryo-TEM 결과를 통해 pytestrol이 LNP의 표면 형태에 영향을 주어 핵산 전달 효율을 높이는 결과를 확인할 수 있었다.
 [[파일:im06.jpg]]
 관찰 결과를 종합해 보면 다음의 세 파트로 나눠 볼 수 있고 다중 층상 구조가 세포 내 흡수 향상에 기여한다는 것을 알 수 있었다.
 -high lamellarity and few internal defects (Sito, Camp, and Stig)

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 콜레스테롤은 코어쉘 구조의 LNP가 형성되는 과정에서 ionizable lipid와 융합될 때 막의 무결성(integrity) 및 경도(rigidity)를 조절함으로서 입자 안정성을 높인다. 콜레스테롤 및 그 파생 형태의 구조는 콜레스테롤의 산화 형태에 따라 생체 내에서 반응하는 효소를 다르게 하고 산화된 콜레스테롤의 구조가 변형 없는 콜레스테롤과 다른 신호를 보냄으로써 막 및 유전자 발현을 조절하는 수용기와의 상호작용에 변화를 일으킨다. 이로써 전달 효율에 영향을 미치며 선행 연구에 따르면 구조를 달리할 때 특정 세포에 대한 선택성( targeting 및 biodistribution)이 달라진다.
 콜레스테롤은 head, body, tail 세 부분으로 나눠 볼 수 있으며, head인 C-3의 OH기는 고리 위쪽으로 tilting되어 리포솜을 형성할 때에 그 극성과 수소결합으로 인해 aqueous phase와 상호작용하는 부분으로 여겨진다. body는 4개의 고리로 구성되며 꼬리는 알킬기 사이드 체인을 갖고 있으며 유동성을 갖게 하는 성질과 관련된다. LNP의 구조 및 세포 내 흡수, 엔도솜 탈출에 콜레스테롤이 기여한다는 것은 이미 밝혀져 있으며 LNP 형태(morphology)는 유전자의 효율적인 패킹과 방출에 있어 중요한 역할을 하며 흥미로운 분야로 연구가 활발하다.
+[[파일:im03.jpg]]
 =====Phytosterol Lnp=====
 최근 코로나 백신 뿐 아니라 약물 전달에 lipid nanoparticle을 통한 방법이 많이 쓰이고 있지만 그 구조에 대한 특징 분석은 아직 명확하지 않다. 또한 ionizable lipid의 변형을 통한 효율 향상에 대한 연구가 활발한 반면 상대적으로 콜레스테롤에 대한 연구는 부족하다. 이에
 콜레스테롤을 피토스테롤(β-sitosterol(=Sito), fucosterol (Fuco), campesterol (Camp), stigmastanol (Stig))으로 치환함으로써 LNP의 새로운 구조 및 궁극적으로 LNP 사이즈, mRNA캡슐화, 내부화 및 핵산 전달에 영향을 미치는 영향에 대해 알아보았다.
 피테스테롤이란 식물에 존재하는 콜레스테롤과 유사한 형태로 탄소 곁사슬 또는 이중 결합의 유무만 다르며 식물성 스테롤 및 스테놀을 포함한다. 스테놀이란 스테롤 고리 구조에 이중결합이 없는 포화 스테롤을 이른다.
+[[파일:im04.jpg]]
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 피토스테롤 결합을 통해 mRNA 전달 효율이 콜레스테롤에 비해 향상되는 결과를 확인할 수 있었다. 피토스테롤에서 C-24 알킬 스테롤은 막을 구성하면서 식물 세포의 움직임에 기여하는 유동성을 조절하는 부분에 속한다. 피토스테롤은 콜레스테롤과 비교할 때 C-24에 적어도 한 개 이상의 지방족 탄소 사슬을 가져 지질 패킹을 방해함으로써 막의 유동성을 높인다.
 Sito, Stig, Camp, Fuco를 살펴보면 Sito, Stig, Camp는 모두 탄소 1개 또는 2개의 포화 지방족 꼬리를 추가한 형태이고 Fuco는 2개의 탄소를 더하고 이중결합이 있는 구조이다. 또한 Stig의 경우 다른 유사체들과 달리 전체가 포화 형태인 스테놀 중심을 갖는다. 선행 연구에서 콜레스테놀은 콜레스테롤과 비교할 때 융합할 때 더 낮은 엔탈피를 갖는다고 하였다. 또한 피토스테롤의 C-24 알킬기에서 유래한 결정 결함(crystal defects)이 알킬기 사이드 체인의 길이에 비례한다는 연구가 있다. 이에 길이 측면에서 cholesterol <campesterol <β-sitosterol 이고 Stig는 베타 시테롤과 비교할 때 고리 B 부분에서 이중결합이 없는 차이가 있어 body 부분에 있어 더 큰 유동성을 갖는다. 또한 Fucosterol의 경우 꼬리의 에틸그룹으로 인한 불포화로 훨씬 감소된 유동성을 갖는다. 결국 스테롤 중심과 c-24 알킬기 꼬리의 추가가 전달 효율을 증가한다는 것을 알 수 있다. 그 중 β-sitosterol의 경우에 가장 향상된 전달 효율을 보였다.
+[[파일:im05.jpg]]
 =====Morphology (Cryo – TEM)=====
-Phytestrol의 Cryo-TEM 결과를 통해 pytestrol이 LNP의 표면 형태에 영향을 주어 산 전 효율을 높이는 결과를 확인할 수 있었다.
+Phytestrol의 Cryo-TEM 결과를 통해 pytestrol이 LNP의 표면 형태에 영향을 주어 핵산 전달 효율을 높이는 결과를 확인할 수 있었다.
+[[파일:im06.jpg]]
+관찰 결과를 종합해 보면 다음의 세 파트로 나눠 볼 수 있고 다중 층상 구조가 세포 내 흡수 향상에 기여한다는 것을 알 수 있었다.
 -high lamellarity and few internal defects (Sito, Camp, and Stig)
 -low lamellarity and a high number of defects (Fuco)

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 ===완료작품의 평가===
-내용
+이번 논문 리뷰를 통해 지질 나노입자의 성능 향상을 위한 다양한 방향의 연구에 대하여 살펴보았다. 지질 나노입자는 핵산 물질 약물을 안전하게 표적 세포까지 효과적으로 전달할 수 있어 최근 각광받고 있는 전달체 기술 중 하나이다. 현재 전 세계적으로 접종되고 있는 covid-19 백신도 이러한 지질 나노입자 기술을 활용한 백신이며 바이러스 백신뿐만 아니라 암이나 난치병 치료 같은 유전자 치료를 위한 RNA 약물을 효율적으로 전달할 수 있는 기술이기에 미래 잠재력이 매우 우수한 기술이다. 코로나19 팬데믹 선언 이후 2년이 다 되어가지만 언제 지금의 상황이 종식될지, 또는 유사한 상황이 다시 올지 모르는 상태이고, 이 같은 바이러스와 관련된 다양한 시도들이 행해지고 있는 가운데 나노입자 전달체의 중요성이 날로 부각되고 있다. 감염병 위기에 신속하고 맞춤형으로 대응하기 위한 백신 플랫폼 기술 개발 필요성이 강조되고 있고, 전 세계적인 팬데믹 상황에서 이와 관련된 국제적 노력과 경쟁이 그 어느 시기보다 치열하였기에 시장에도 많은 변화가 예상되며, 특히 각국의 정책적 지원과 투자가 지속될 것으로 예상된다.이러한 추세에 부응하여 리뷰논문을 통해 나노전달체를 구성하는 요소들의 최신 기술 동향과 관련 연구들을 조사하였으며, 이로인해 효과적이고 특성화된 나노전달체 제조공정의 발판을 마련하였다고 생각된다
 ===향후계획===

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   조사 내용을 정리하여 리뷰 논문의 형식으로 작성하였다.
-[[파일:1-1.jpg|1700]]
+[[파일:1-1.jpg|1500px]]
-[[파일:1-2.jpg]]
+[[파일:1-2.jpg|1500px]]
-[[파일:1-3.jpg]]
+[[파일:1-3.jpg|1500px]]
 ====포스터====

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   조사 내용을 정리하여 리뷰 논문의 형식으로 작성하였다.
-[[파일:1-1.jpg]]
+[[파일:1-1.jpg|1700]]
 [[파일:1-2.jpg]]

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 이들이 좋은 성능을 보인 지질들에 대해서 얻은 통계의 결과는 다음과 같다.
-[[파일:ionizable_15.jpg|300px]][[파일:ionizable_17.jpg|300px]]
+[[파일:ionizable_15.jpg|700px]][[파일:ionizable_17.jpg|300px]]
 [[파일:ionizable_16.jpg|300px]]

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 Akin Akinc 등에 의해 siRNA 전달을 위하여 Alkyl-acrylate, alkyl-acrylamide가 아미노 분자와 결합하여 만들어진 수백개의 지질유사체(lipidoid)들이 만들어졌고 좋은 성능을 보인 지질들에 대한 통계적 분석을 한 결과로 4가지 요소를 얻을 수 있었다.
-[[파일:ionizable_10.jpg|600px]]
+[[파일:ionizable_10.jpg|700px]]
-[[파일:ionizable_11.jpg|600px]]
+[[파일:ionizable_11.jpg|700px]]
 #연결부가 아민

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-*LNP의 크기 조절
+=====LNP의 크기 조절=====
 LNP의 크기는 LNP가 무사히 표적 세포까지 도달하는 데 있어서 매우 중요한 영향을 미칠 수 있다. 나노 미터 단위의 LNP의 크기는 작으면 작을수록 종양과 같은 질병 조직에 더 효과적으로 침투할 수 있다. 하지만 이번 연구에서 너무 작은 크기의 LNP는 적정 크기의 LNP보다 불안정하여 성능이 떨어질 위험이 있다는 사실을 발견해냈고 이는 PEG-dilemma와 연관이 있을 가능성이 존재한다.
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 추가로 진행한 실험에서는 PEG가 LNP로부터 해리되는 속도를 측정하였는데 PEG는 LNP의 크기가 작으면 작을수록 해리되는 속도가 빠른 경향이 있는 것으로 나타났다. 이는 입자의 크기가 작을수록 부피에 대한 표면적의 비가 커져 LNP의 표면에서 PEG가 더 빠른 속도로 해리되는 것으로 추측된다. 작은 크기의 LNP의 PEG가 빠른 속도로 해리되는 것을 성능과 연관지어 고려해보면 표적 세포로 도달하기 전에 PEG가 너무 빠른 속도로 해리되어 LNP를 보호하기에 충분한 양의 PEG가 남아있지 않아 LNP의 성능이 감소되는 것으로 예상된다.
-*short acyl chain
+=====short acyl chain=====
 [[파일:Acychain.PNG]]
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 왼쪽 위의 그래프는 각각의 LNP를 쥐 혈청에 배양하고 NMR를 통해 시간에 따른 PEG와 결합된 LNP의 양을 측정한 것이다. 즉 LNP로부터 PEG가 해리되는 속도를 도식화한 그래프이다. 실험 결과 짧은 아실 체인을 가진 DMG-PEG가 더 빠른 속도로 LNP로부터 해리되는 것을 확인할 수 있었다. 또한 LNP 안의 siRNA는 해리 속도에 영향을 주지 않았으며 이는 아실 체인의 길이가 해리 속도에 영향을 주었음을 의미한다. 다음으로 LNP의 성능에 대한 실험을 진행하였는데 siRNA를 이용하여 단백질 발현이 억제된 정도를 측정하여 그래프로 나타내었다. 짧은 아실 체인의 DMG-PEG를 가진 LNP가 긴 아실 체인의 DSG-PEG를 가진 LNP보다 단백질 발현을 확실하게 억제하는 것을 보여주었고 짧은 아실 체인을 가진 PEG-LNP가 더욱 뛰어난 유전자 침묵 성능을 가진 것을 확인할 수 있었다.
-*pH-labile PEGylation
+=====pH-labile PEGylation=====
 [[파일:Peglation.png]]

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 Akin Akinc 등에 의해 siRNA 전달을 위하여 Alkyl-acrylate, alkyl-acrylamide가 아미노 분자와 결합하여 만들어진 수백개의 지질유사체(lipidoid)들이 만들어졌고 좋은 성능을 보인 지질들에 대한 통계적 분석을 한 결과로 4가지 요소를 얻을 수 있었다.
-[[파일:ionizable_10.jpg|300px]][[파일:ionizable_11.jpg|300px]]
+[[파일:ionizable_10.jpg|600px]]
 #연결부가 아민
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 Kevin T. Love 등도 아민과 에폭사이드를 합성하여 siRNA 전달을 위한 120여개의 아미노알콜 라이브러리를 만들어냈다.
-[[파일:ionizable_12.jpg]][[파일:ionizable_13.jpg]]
+[[파일:ionizable_12.jpg]]
 그 중 좋은 결과를 보인 것들의 특징들은 다음과 같다.
@@ 201번째 줄: / 205번째 줄: @@
 이들이 좋은 성능을 보인 지질들에 대해서 얻은 통계의 결과는 다음과 같다.
-[[파일:ionizable_15.jpg|300px]][[파일:ionizable_16.jpg|300px]][[파일:ionizable_17.jpg|300px]]
+[[파일:ionizable_15.jpg|300px]][[파일:ionizable_17.jpg|300px]]
 O13꼬리를 가지며 꼬리의 개수가 3개 이상이고, 3차 아민을 가지는 지질의 88%가 좋은 성능을 보여주었다. 이에 더해 중요한 지표 중 하나인 pKa가 5.5 이상이라는 범위까지 포함한 4가지의 기준을 제시하였다. 이후 pKa를 제외한 3가지 기준을 만족하는 12개의 lipidoid를 포함하는 라이브러리를 만들었고 이 라이브러리에 대하여 성능을 평가하였다. 그 결과 두 개를 제외한 나머지의 경우 pKa가 적절 범위였고, 성능도 준수한 수준을 보였다.