RNA만들조 - 편집 역사

21che12: /* 상세설계 내용 */

2021-12-16T13:11:03Z

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21che12: /* 시장상황에 대한 분석 */

2021-12-16T10:40:18Z

‎시장상황에 대한 분석

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 :: '''2.1.1. mechanism of m6a modification[15]'''
-[[파일:M6A의 작동 원리.jpg|1000픽셀|섬네일|가운데|그림.1: m6A modification mechanism in vivo, 출처: [13]]]
+[[파일:M6A의 작동 원리.jpg|1000픽셀|섬네일|가운데|그림.1 m6A modification mechanism in vivo, 출처: [13]]]
 circRNA degradation을 방지하기 위한 전략으로 endogenous RNA는 면역 반응을 하지 않는다는 것에 착안한다. Exogenous circRNA(이하 circFOREIGN)의 경우,  m6a modification 인식에 의해 innate immunity가 발현된다. 여기서, m6a는 N6-methyladenosine의 줄임말로,  DNA의 아데노신의 NH2기가 메틸기로 치환된 형태다.
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 :: '''2.1.2. Experimental results'''
-[[파일:그림 4. m6A-modification 실험 결과.jpg|800픽셀|섬네일|가운데|그림.2: circFOREIGN의 m6A-modification 실험 결과, 출처: [15]]]
+[[파일:그림 4. m6A-modification 실험 결과.jpg|800픽셀|섬네일|가운데|그림.2 circFOREIGN의 m6A-modification 실험 결과, 출처: [15]]]
 A의 왼쪽 그림은 circFOREIGN의 임의의 adenine을 m6A-modification하였을 때의 예상 모델이다. m6A가 exogenous RNA에 표지되면, 면역 반응이 일어나지 않을 것으로 추측된다. 오른쪽 그래프는 실제로 Wild Type의 HeLa cell에 각각의 시료를 투여했을 때, 면역 반응 관련 유전자의 발현 정도를 나타낸 것이다. RIG-1, MDA5, OAS, OASL, PKR은 모두 exogeneous RNA 바이러스 항원에 대응하는 면역 반응 유전자들이다. 100% m6A로 modification한 circFOREIGN은 endogenous RNA와 거의 유사하게 면역반응이 매우 적은 것을 볼 수 있다. (이는 원래 체내의 circRNA와 구분이 거의 불가능함을 알 수 있다.) 1%만 modification한 circFOREIGN의 경우에도 눈에 띄게 면역반응이 감소함을 보여준다. 이는 m6A modification이 circFOREIGN 구분에 있어 매우 중요한 역할을 한다는 것을 알 수 있다.
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 :: '''2.1.3. Synthesis of m6a modified circRNA'''
-[[파일:그림 5. circFOREIGN의 m6A-modification.jpg|1000픽셀|섬네일|가운데|그림3: Aniline methylation mechanism in vitro, 출처: [16]]]
+[[파일:그림 5. circFOREIGN의 m6A-modification.jpg|1000픽셀|섬네일|가운데|그림.3 Aniline methylation mechanism in vitro, 출처: [16]]]
 m6A modification의 장점을 알았다면, 이제 우리가 제작하고 싶은 circRNA 백신에 이러한 처리를 할 수 있어야 한다. 체내에서는 위에서 제시한 m6A 생성과정 그림처럼 METTL series와 WTAP 등의 수 많은 효소들이 작용하여, 만들어진 RNA에 후처리를 하게 된다. 그러나 이러한 방법은 in vitro에서 sequencing을 하는 circRNA 치료제에는 많은 효소를 추출하고 정제해야하므로 매우 비효율적인 과정이다.
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 :: '''2.1.4. Discussion(Limit)'''
-[[파일:그림 6. m6A-modification 단점 1 (1).jpg|800픽셀|섬네일|가운데|그림4-1: m6A-modificaiton의 번역 기능 향상 과정, 출처: [17]]]
+[[파일:그림 6. m6A-modification 단점 1 (1).jpg|800픽셀|섬네일|가운데|그림.4-1 m6A-modificaiton의 번역 기능 향상 과정, 출처: [17]]]
-[[파일:그림 6. m6A-modification 단점 1 (2).jpg|800픽셀|섬네일|가운데|그림4-2: m6A-modificaiton의 번역 기능 억제 과정, 출처: [17]]]
+[[파일:그림 6. m6A-modification 단점 1 (2).jpg|800픽셀|섬네일|가운데|그림.4-2 m6A-modificaiton의 번역 기능 억제 과정, 출처: [17]]]
 이러한 m6A modification에는 여러 단점이 존재한다. Endogenous RNA의 경우에는 5’-UTR이나 poly A tail과 같은 특정 위치에서 m6A modification이 일어나는 반면, in vitro에서 circRNA를 제작할 경우에는 무작위하게 modification이 일어난다. 위 그림에서는 이러한 문제로 sequence 전부를 m6A로 치환하거나, 1%만 치환하여 면역반응에 영향을 미치는 지 여부에 중점을 두었다. 이러한 modification이 면역반응에 영향을 미치는 것은 분명하나, m6A의 위치에 따라 그 효과가 달라질 가능성이 있다. Methylation의 또 다른 역할로는 이것이 UTR에 존재할 경우에는 gene translation을 촉진하는 역할을 하지만, 우리가 원하는 gene의 내부에 존재한다면 유전자 발현을 억제하는 부작용이 있어 백신으로써의 효과가 떨어질 수 있다.[17] 이는 UTR 조각을 m6A를 사용하여 제작한 후, 이를 기존의 circRNA에 삽입하는 방법으로 우리가 필요한 gene이 methylation 되는 것을 막을 수 있을 것이다.
-[[파일:그림 7. m6A-modification 단점 2.jpg|800픽셀|섬네일|가운데|그림5: m6A-modification의 RNase P 유도, 출처: [18]]]
+[[파일:그림 7. m6A-modification 단점 2.jpg|800픽셀|섬네일|가운데|그림.5: m6A-modification의 RNase P 유도, 출처: [18]]]
 두 번째 문제는 우리의 체내에 exogenous RNA의 m6A만을 인식하여 분해하는 기전이 있다는 것이다.[18] 체내에는 m6A modification을 인식하는 YTHDF2라는 단백질이 존재한다. 이는 위에서 언급한 endogenous RNA를 식별하는 과정에서 제일 첫 번째 interaction을 하는 매우 중요한 단백질이다. 그러나 이 단백질과 함께, exogenous RNA에 “GGUUC”와 같은 특정 sequence가 존재한다면 일련의 과정을 통해 endonuclease인 RNase P/MRP complex가 작용하여 이 RNA를 분해한다. 또한 이러한 일련의 과정이 어떻게 exogenous RNA와 endogenous RNA를 구분하는지에 대해 아직 밝혀지지 않은 것이 가장 큰 문제이다.
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 :: '''2.2.1. IL-6'''
-[[파일:각 물질 첨가 후 degradation되는 circRNA.jpg|1000픽셀|섬네일|가운데|그림6: 각 물질 첨가 후 degradation되는 circRNA, 출처: [21]]]
+[[파일:각 물질 첨가 후 degradation되는 circRNA.jpg|1000픽셀|섬네일|가운데|그림.6: 각 물질 첨가 후 degradation되는 circRNA, 출처: [21]]]
 circRNA의 또다른 단점으로는, 바이러스에 감염된 포유류에 circRNA를 주입하여도 그 농도가 감소할 수 있다는 점이 있다.[14] 이는 바이러스에 감염된 경우, poly(I:C)가 RNase를 유도하게 되고 RNase가 circRNA를 분해하기 때문이다. 아래 사진에서 볼 수 있듯이 다종의 circRNA가 poly(I:C) treatment에 의해 degradation되었음을 확인할 수 있다.
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 RI와 ribonuclease(논문에서는 ANG을 사용)가 가지는 affinity에 대해 알아본다. Nuclease(E)와 RNA(S)가 결합하는 과정을, 효소-기질 반응이라 생각할 수 있다. 이 때, RI(I)는 inhibitor로 작용하여 nuclease가 RNA에 결합하는 것을 막으며 효소-저해제 복합체(E•I)를 형성한다. 효소-저해제 복합체는 isomerization을 통해 안정성을 높이고 (E•I*)를 이룬다. (식 1)
-:[[파일:RI의 식 1.jpg|1000픽셀|섬네일|가운데|식1. 효소-저해제 복합체 평형식]] 		(식 1)
+:[[파일:RI의 식 1.jpg|1000픽셀|섬네일|가운데|식.1 효소-저해제 복합체 평형식]] 		(식 1)
 이 때, 첫번째 반응의 평형상수(K1=k-1k1)는 0.53μM이며, 두번째 반응(97s-1)에 의해 isomerization된다. RI와 nuclease 복합체를 기준으로 다시 떨어지는 것보다 isomerization되는 것이 더 안정적인 것을 알 수 있다. 이 때 association rate constant는 1.8×108 M-1s-1이며, dissociation rate constant는 1.3×10-7 s-1이다. 이를 통해 dissociation constant를 계산하면 7.1×10-16 M으로 매우 낮은 값을 가진다. 일반적으로 효소와 기질이 결합할 때 dissociation constant가 10-6단위, receptor와 ligand는 10-9이다.[20] 이와 비교했을 때 RI와 ribonuclease의 결합은 매우 잘 결합하는 것을 알 수 있으며, 이 때 RI와 ribonuclease의 복합체의 반감기는 62일이다.

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 :: '''2.1.1. mechanism of m6a modification[15]'''
-[[파일:M6A의 작동 원리.jpg|1000픽셀|섬네일|가운데|그림1: m6A의 작동 원리, 출처: [13]]]
+[[파일:M6A의 작동 원리.jpg|1000픽셀|섬네일|가운데|그림.1: m6A modification mechanism in vivo, 출처: [13]]]
 circRNA degradation을 방지하기 위한 전략으로 endogenous RNA는 면역 반응을 하지 않는다는 것에 착안한다. Exogenous circRNA(이하 circFOREIGN)의 경우,  m6a modification 인식에 의해 innate immunity가 발현된다. 여기서, m6a는 N6-methyladenosine의 줄임말로,  DNA의 아데노신의 NH2기가 메틸기로 치환된 형태다.
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 :: '''2.1.2. Experimental results'''
-[[파일:그림 4. m6A-modification 실험 결과.jpg|800픽셀|섬네일|가운데|그림2: m6A-modification 실험 결과, 출처: [15]]]
+[[파일:그림 4. m6A-modification 실험 결과.jpg|800픽셀|섬네일|가운데|그림.2: circFOREIGN의 m6A-modification 실험 결과, 출처: [15]]]
 A의 왼쪽 그림은 circFOREIGN의 임의의 adenine을 m6A-modification하였을 때의 예상 모델이다. m6A가 exogenous RNA에 표지되면, 면역 반응이 일어나지 않을 것으로 추측된다. 오른쪽 그래프는 실제로 Wild Type의 HeLa cell에 각각의 시료를 투여했을 때, 면역 반응 관련 유전자의 발현 정도를 나타낸 것이다. RIG-1, MDA5, OAS, OASL, PKR은 모두 exogeneous RNA 바이러스 항원에 대응하는 면역 반응 유전자들이다. 100% m6A로 modification한 circFOREIGN은 endogenous RNA와 거의 유사하게 면역반응이 매우 적은 것을 볼 수 있다. (이는 원래 체내의 circRNA와 구분이 거의 불가능함을 알 수 있다.) 1%만 modification한 circFOREIGN의 경우에도 눈에 띄게 면역반응이 감소함을 보여준다. 이는 m6A modification이 circFOREIGN 구분에 있어 매우 중요한 역할을 한다는 것을 알 수 있다.
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 :: '''2.1.4. Discussion(Limit)'''
-[[파일:그림 6. m6A-modification 단점 1 (1).jpg|800픽셀|섬네일|가운데|그림4-1: m6A-modificaiton의 단점 1-1, 출처: [17]]]
+[[파일:그림 6. m6A-modification 단점 1 (1).jpg|800픽셀|섬네일|가운데|그림4-1: m6A-modificaiton의 번역 기능 향상 과정, 출처: [17]]]
-[[파일:그림 6. m6A-modification 단점 1 (2).jpg|800픽셀|섬네일|가운데|그림4-2: m6A-modificaiton의 단점 1-2, 출처: [17]]]
+[[파일:그림 6. m6A-modification 단점 1 (2).jpg|800픽셀|섬네일|가운데|그림4-2: m6A-modificaiton의 번역 기능 억제 과정, 출처: [17]]]
 이러한 m6A modification에는 여러 단점이 존재한다. Endogenous RNA의 경우에는 5’-UTR이나 poly A tail과 같은 특정 위치에서 m6A modification이 일어나는 반면, in vitro에서 circRNA를 제작할 경우에는 무작위하게 modification이 일어난다. 위 그림에서는 이러한 문제로 sequence 전부를 m6A로 치환하거나, 1%만 치환하여 면역반응에 영향을 미치는 지 여부에 중점을 두었다. 이러한 modification이 면역반응에 영향을 미치는 것은 분명하나, m6A의 위치에 따라 그 효과가 달라질 가능성이 있다. Methylation의 또 다른 역할로는 이것이 UTR에 존재할 경우에는 gene translation을 촉진하는 역할을 하지만, 우리가 원하는 gene의 내부에 존재한다면 유전자 발현을 억제하는 부작용이 있어 백신으로써의 효과가 떨어질 수 있다.[17] 이는 UTR 조각을 m6A를 사용하여 제작한 후, 이를 기존의 circRNA에 삽입하는 방법으로 우리가 필요한 gene이 methylation 되는 것을 막을 수 있을 것이다.
-[[파일:그림 7. m6A-modification 단점 2.jpg|800픽셀|섬네일|가운데|그림5: m6A-modification의 단점 2, 출처: [18]]]
+[[파일:그림 7. m6A-modification 단점 2.jpg|800픽셀|섬네일|가운데|그림5: m6A-modification의 RNase P 유도, 출처: [18]]]
 두 번째 문제는 우리의 체내에 exogenous RNA의 m6A만을 인식하여 분해하는 기전이 있다는 것이다.[18] 체내에는 m6A modification을 인식하는 YTHDF2라는 단백질이 존재한다. 이는 위에서 언급한 endogenous RNA를 식별하는 과정에서 제일 첫 번째 interaction을 하는 매우 중요한 단백질이다. 그러나 이 단백질과 함께, exogenous RNA에 “GGUUC”와 같은 특정 sequence가 존재한다면 일련의 과정을 통해 endonuclease인 RNase P/MRP complex가 작용하여 이 RNA를 분해한다. 또한 이러한 일련의 과정이 어떻게 exogenous RNA와 endogenous RNA를 구분하는지에 대해 아직 밝혀지지 않은 것이 가장 큰 문제이다.

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 이러한 m6A modification에는 여러 단점이 존재한다. Endogenous RNA의 경우에는 5’-UTR이나 poly A tail과 같은 특정 위치에서 m6A modification이 일어나는 반면, in vitro에서 circRNA를 제작할 경우에는 무작위하게 modification이 일어난다. 위 그림에서는 이러한 문제로 sequence 전부를 m6A로 치환하거나, 1%만 치환하여 면역반응에 영향을 미치는 지 여부에 중점을 두었다. 이러한 modification이 면역반응에 영향을 미치는 것은 분명하나, m6A의 위치에 따라 그 효과가 달라질 가능성이 있다. Methylation의 또 다른 역할로는 이것이 UTR에 존재할 경우에는 gene translation을 촉진하는 역할을 하지만, 우리가 원하는 gene의 내부에 존재한다면 유전자 발현을 억제하는 부작용이 있어 백신으로써의 효과가 떨어질 수 있다.[17] 이는 UTR 조각을 m6A를 사용하여 제작한 후, 이를 기존의 circRNA에 삽입하는 방법으로 우리가 필요한 gene이 methylation 되는 것을 막을 수 있을 것이다.
-[[파일:그림 7. m6A-modification 단점 2.jpg|800픽셀|섬네일|가운데|그림5: m6A-modification의 단점 2, 출처: Yingli Guo, et al. (2020) Structure-Mediated Degradation of CircRNAs, Trends in Cell Biology 30(7), 501-503]]
+[[파일:그림 7. m6A-modification 단점 2.jpg|800픽셀|섬네일|가운데|그림5: m6A-modification의 단점 2, 출처: [18]]]
 두 번째 문제는 우리의 체내에 exogenous RNA의 m6A만을 인식하여 분해하는 기전이 있다는 것이다.[18] 체내에는 m6A modification을 인식하는 YTHDF2라는 단백질이 존재한다. 이는 위에서 언급한 endogenous RNA를 식별하는 과정에서 제일 첫 번째 interaction을 하는 매우 중요한 단백질이다. 그러나 이 단백질과 함께, exogenous RNA에 “GGUUC”와 같은 특정 sequence가 존재한다면 일련의 과정을 통해 endonuclease인 RNase P/MRP complex가 작용하여 이 RNA를 분해한다. 또한 이러한 일련의 과정이 어떻게 exogenous RNA와 endogenous RNA를 구분하는지에 대해 아직 밝혀지지 않은 것이 가장 큰 문제이다.
@@ 175번째 줄: / 175번째 줄: @@
 :: '''2.2.1. IL-6'''
-[[파일:각 물질 첨가 후 degradation되는 circRNA.jpg|1000픽셀|섬네일|가운데|그림6: 각 물질 첨가 후 degradation되는 circRNA, 출처: RNase L Inhibitor Is Induced during Human Immunodeficiency Virus Type 1 Infection and Down Regulates the 2-5A/RNase L Pathway in Human T cells, Camille Martinanad, Celine Montavon, Tamim salehazada, Michelle silhol, Bernard Lebleu, and Catherine Bisbal, Journal of Virology, 1999, Jan p290-296]]
+[[파일:각 물질 첨가 후 degradation되는 circRNA.jpg|1000픽셀|섬네일|가운데|그림6: 각 물질 첨가 후 degradation되는 circRNA, 출처: [21]]]
 circRNA의 또다른 단점으로는, 바이러스에 감염된 포유류에 circRNA를 주입하여도 그 농도가 감소할 수 있다는 점이 있다.[14] 이는 바이러스에 감염된 경우, poly(I:C)가 RNase를 유도하게 되고 RNase가 circRNA를 분해하기 때문이다. 아래 사진에서 볼 수 있듯이 다종의 circRNA가 poly(I:C) treatment에 의해 degradation되었음을 확인할 수 있다.

@@ 162번째 줄: / 162번째 줄: @@
 :: '''2.1.4. Discussion(Limit)'''
-[[파일:그림 6. m6A-modification 단점 1 (1).jpg|1000픽셀|출처: Kate D. Meyer (2019) m6A-Mediated Translation Regulation, Biochim Biophys Acta Gene Regul Mech. 1862(3), 301-309]]
+[[파일:그림 6. m6A-modification 단점 1 (1).jpg|800픽셀|섬네일|가운데|그림4-1: m6A-modificaiton의 단점 1-1, 출처: [17]]]
-[[파일:그림 6. m6A-modification 단점 1 (2).jpg|1000픽셀|출처: Kate D. Meyer (2019) m6A-Mediated Translation Regulation, Biochim Biophys Acta Gene Regul Mech. 1862(3), 301-309]]
+[[파일:그림 6. m6A-modification 단점 1 (2).jpg|800픽셀|섬네일|가운데|그림4-2: m6A-modificaiton의 단점 1-2, 출처: [17]]]
 이러한 m6A modification에는 여러 단점이 존재한다. Endogenous RNA의 경우에는 5’-UTR이나 poly A tail과 같은 특정 위치에서 m6A modification이 일어나는 반면, in vitro에서 circRNA를 제작할 경우에는 무작위하게 modification이 일어난다. 위 그림에서는 이러한 문제로 sequence 전부를 m6A로 치환하거나, 1%만 치환하여 면역반응에 영향을 미치는 지 여부에 중점을 두었다. 이러한 modification이 면역반응에 영향을 미치는 것은 분명하나, m6A의 위치에 따라 그 효과가 달라질 가능성이 있다. Methylation의 또 다른 역할로는 이것이 UTR에 존재할 경우에는 gene translation을 촉진하는 역할을 하지만, 우리가 원하는 gene의 내부에 존재한다면 유전자 발현을 억제하는 부작용이 있어 백신으로써의 효과가 떨어질 수 있다.[17] 이는 UTR 조각을 m6A를 사용하여 제작한 후, 이를 기존의 circRNA에 삽입하는 방법으로 우리가 필요한 gene이 methylation 되는 것을 막을 수 있을 것이다.

@@ 154번째 줄: / 154번째 줄: @@
 :: '''2.1.3. Synthesis of m6a modified circRNA'''
-[[파일:그림 5. circFOREIGN의 m6A-modification.jpg|1000픽셀|섬네일|가운데|그림3: Aniline methylation mechanism in vitro, 출처: Saad Moulay (2019) N-Methylation of Nitrogen-Containing Organic Substrates: A Comprehensive Overview, Current Organic Chemistry, 23(16) 1695-1737]]
+[[파일:그림 5. circFOREIGN의 m6A-modification.jpg|1000픽셀|섬네일|가운데|그림3: Aniline methylation mechanism in vitro, 출처: [16]]]
 m6A modification의 장점을 알았다면, 이제 우리가 제작하고 싶은 circRNA 백신에 이러한 처리를 할 수 있어야 한다. 체내에서는 위에서 제시한 m6A 생성과정 그림처럼 METTL series와 WTAP 등의 수 많은 효소들이 작용하여, 만들어진 RNA에 후처리를 하게 된다. 그러나 이러한 방법은 in vitro에서 sequencing을 하는 circRNA 치료제에는 많은 효소를 추출하고 정제해야하므로 매우 비효율적인 과정이다.

@@ 135번째 줄: / 135번째 줄: @@
 : '''2.1. Main idea(m6a modification)'''
-:: '''2.1.1. mechanism of m6a modification'''
+:: '''2.1.1. mechanism of m6a modification[15]'''
 [[파일:M6A의 작동 원리.jpg|1000픽셀|섬네일|가운데|그림1: m6A의 작동 원리, 출처: [13]]]
-circRNA degradation을 방지하기 위한 전략으로 endogenous RNA는 면역 반응을 하지 않는다는 것에 착안한다.[15] Exogenous circRNA(이하 circFOREIGN)의 경우,  m6a modification 인식에 의해 innate immunity가 발현된다. 여기서, m6a는 N6-methyladenosine의 줄임말로,  DNA의 아데노신의 NH2기가 메틸기로 치환된 형태다.
+circRNA degradation을 방지하기 위한 전략으로 endogenous RNA는 면역 반응을 하지 않는다는 것에 착안한다. Exogenous circRNA(이하 circFOREIGN)의 경우,  m6a modification 인식에 의해 innate immunity가 발현된다. 여기서, m6a는 N6-methyladenosine의 줄임말로,  DNA의 아데노신의 NH2기가 메틸기로 치환된 형태다.
 M6a는 RNA가 자가세포에서 유래된 것인지, 외부에서 유입된 것인지를 결정하는 기준이 된다. 체내에서 생성된 circRNA는 METTL(m6a writer)에 의해 m6a 표지를 가진다. YTHDF 단백질(m6a reader)이 m6a를 인식하고, endogenous RNA에 대한 별도의 면역반응을 거치지 않는다.  반면, circFOREIGN은 in vitro에서 bacteriophage를 통해 합성되기 때문에 methylation 과정이 없다. 따라서 m6a가 없으므로 m6a reader가 인식하지 못하고 RIG-1 단백질이 발현된다. RIG-1단백질은 antiviral gene을 활성화시켜 체내 면역을 개시한다. 따라서 결과적으로 circFOREIGN을 외부 물질로 인식해 분해하게 된다.

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 :Circular RNA가 종양세포의 면억억제제 내성과 관련있으며, 이와 관련있는 circular RNA를 이용해 역으로 생체 내의 면역억제제 내성을 조절한다. 골육종(OS)세포에서 hsa_circ_0000073이 과발현되는 현상을 발견했다. hsa_circ의 과발현은 종양의 전이 확산, 전이 뿐만아니라 MTX(면역억제제)내성을 강화시킨다. 반대로 hsa_circ의 knock-down으로 MTX 내성을 약화시키는 것을 확인했다. 이 현상은 OS 세포에서 miR-145-5p와 miR-151-3p를 표적으로해 NRAS 발현을 증가시는 과정으로 발생한다. 또한 hsa_circ에 의한 OS의 진행은 miR-145-5p와 miR-151-3p 매개의 NRAS 억제에 의해 중단되는 것을 확인했다. 결론적으로, OS세포의 MTX 내성은 hsa_circ_0000073를 통한 miR-145-5p와 miR-151-3p 연관 NRAS downregulation으로 조절할 수 있다. 연구 결과를 활용해 OS 세포 뿐만이 아닌 다른 종양세포의 치료를 위한 MTX 내성 조절에도 이용할 수 있을 것으로 기대된다.
 '''3. 진단'''
-. US20180282809A1, A METHOD FOR DIAGNOSING A DISEASE BY DETECTION OF circRNA IN BODILY FLUIDS (체액에서 circRNA의 검출에 의해 질병을 진단하기 위한 방법) : 미국, 출원번호; 15763870 (2016.09.29)
+. US20180282809A1, A METHOD FOR DIAGNOSING A DISEASE BY DETECTION OF circRNA IN BODILY FLUIDS (체액에서 circRNA의 검출에 의해 질병을 진단하기 위한 방법) : 미국, 출원번호; 15763870 (2016.09.29) [7]
 :체액 내의 circRNA의 존재 여부로 대상의 질병을 진단하는 방법. 특히 퇴행성 뇌신경질환인 알츠하이머에 대한 진단 방법이다. 피험자의 체액 내의 하나 이상의 circRNA의 존재 여부로 질병을 진단하는 방법이다. 특히 퇴행성 뇌신경질환인 알츠하이머에 대한 진단 방법으로,  대조군과 비교하였을 때의 피험자의 체액 내의 circRNA 양 수준에 따라 질병의 유무를 진단할 수 있다. 이러한 진단은 신경퇴행성 질환의 biomarker로써의 circRNA와 이러한 circRNA의 head to tail arrangement의 exon-exon junction을 탐지하는 핵산 probe으로 구성된 array를 이용한다.
-. US20210079474A1, CIRCULAR RNAS FOR THE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF BRAIN DISORDERS (뇌 장애의 진단과 처리를 위한 원형의 RNA) : 미국, 출원번호; 17050285 (2019.04.25)
+. US20210079474A1, CIRCULAR RNAS FOR THE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF BRAIN DISORDERS (뇌 장애의 진단과 처리를 위한 원형의 RNA) : 미국, 출원번호; 17050285 (2019.04.25) [8]
 :자폐증, 아스퍼거 증후군, ASD, 조울증, 조현병 등의 뇌와 신경계 장애를 포함한  정신과 질환을 circRNA를 이용하여 진단하는 방법이다. 여러 종류의 circRNA의 발현은 뇌 관련 질환과 연관이 있다. circRNA는 뇌 질환의 식별, 진단, 선별, 치료 및 모니터링에 유용하다. 이러한 뇌 및 신경계 장애에는 조울증(BD), 조현병(SCZ), 우울증, 주의력결핍/과잉행동장애(ADHD), 강박장애(OCD), 불안장애 등과 같은 정신질환과 자폐증, 아스퍼거 증후군, 이외의 자폐 스펙트럼 장애(ASD) 및 이외 달리 명시되지 않은 만연한 발달 장애(PDD-NOS) 등의 신경발달 장애를 포함한다.
-. WO2017046203A1, Novel Circular RNA Biomarkers for Heart Failure (심부전증을 위한 새로운 circRNA biomarker) : 미국, 출원번호; 16618601 (2018.06.01)
+. WO2017046203A1, Novel Circular RNA Biomarkers for Heart Failure (심부전증을 위한 새로운 circRNA biomarker) : 미국, 출원번호; 16618601 (2018.06.01) [9]
 :상기 방법은 심근경색 이후의 심부전 발생에 대한 새로운 biomarker로써의 circRNA를 기술한다. 심부전의 예측 및 진단 방법은 하나 이상의 circRNA 측정을 기반으로 한다.